唐贞观末年时要远征高丽，644年，薛仁贵参加了张士贵的部队，张士贵部行至安地时，郎将刘君印为当地武装所围，薛仁贵闻讯后，单枪匹马前往营救，击斩敌将，系其头于马鞍，降伏余众，救君印回营，第一次出手就勇冠三军。

高宗在位时薛仁贵屡次击败高丽，契丹人。661年，以前的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌，薛仁贵率兵赶赴天山，回纥九姓拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战，先选数十骁骑挑战，他张弓连发三箭，射杀三人将，其余人慑于神威全都请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓回纥大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人，军中遂有歌：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”

薛仁贵作战勇猛，并且善用奇兵，屡败北方各族，还曾任安东都护数年管理朝鲜一带，理政才能也是不错的，不过杀戮过多，做官又玩忽职守，纵容手下，与演义中的人物相比武功并无多少夸大，人品则显不足。不过他在演义中的结局更是窝囊，居然被自己的儿子误射而死，不仅死不得其所，还让他儿子背上一世骂名。